大学院生募集中

【研究内容】
近年、癌に特徴的な現象として、好気的条件下での解糖（ワールブルグ効果）、脂質やアミノ酸および核酸合成の亢進といった代謝系のリプログラミング（癌代謝）が注目されている。これらの現象は癌細胞の生存に有利に働くと考えられているが、その制御機序および癌の病態における意義は未だ不明な点が多い。これまでに我々は、細胞内代謝のキープレイヤーとして知られるmTOR複合体が、癌代謝の制御やエピジェネティクス変化の調節に関して、中心的な役割を果たすという新規の病態を明らかにしてきた。この特徴的な代謝現象の基盤となる分子機序を詳細に検討し、さらには癌代謝がどのように癌の病態に関与しているのかを明らかにすることで、特に有効な治療法が少ない悪性脳腫瘍への治療戦略へ繋げることを目標とし、分子生物学的手法および包括的OMICS解析を用いて研究を進めている。

【所属学会】
日本病理学会、日本神経病理学会、日本脳腫瘍病理学会、臨床ストレス応答学会、日本組織細胞化学会、日本分子標的治療学会、日本分子生物学会

【資格】
病理専門医、神経病理学会指導医

【専門領域】
神経病理学、脳腫瘍の分子病理

　日常の仕事は病理診断業務を主体としていますが、研究面では、福山型先天性筋ジストロフィー (FCMD) の中枢神経病変の解析や、原因遺伝子の機能解析を中心に行なっています。
　FCMDは、fukutinを原因遺伝子とし、中枢神経系や眼の形成異常も伴う遺伝性疾患です。脳においては、敷石状脳症といわれる形成異常を示します。脳表面には、星状膠細胞の足突起により形成されたグリア境界膜が存在し、表面は基底膜におおわれているため、星状膠細胞や基底膜に焦点をあてて検討してきました。病理学的には、星状膠細胞におけるfukutinの発現の低下が基底膜の脆弱性をきたし、それによる胎児期のグリア境界膜の破綻と、破綻部からの神経組織の過剰遊走が、脳病変形成の主病因と考えられます。Fukutinが基底膜形成に関与する糖蛋白、-dystroglycan (-DG) への糖転移酵素であることが解明され、この点が裏付けられましたが、fukutinの機能については、まだ未解明な点も残っています。
　星状膠細胞は、グリア境界膜形成のみでなく、血液脳関門の形成や、神経細胞との相互作用など、多岐にわたっており、fukutinの発現低下が細胞機能に影響を与える可能性があります。また、神経細胞では、-DGがシナプス機能と関連していることから、fukutinが神経細胞においても重要な機能をはたしている可能性もあります。
　一方、fukutinは体内諸臓器の細胞にも発現していますが、FCMDで、なぜ筋肉や神経、眼以外に病変がみられないのかは謎のままです。細胞ごとに、fukutinの役割や調節機構が異なっている可能性があります。In vivoでの免疫染色では、細胞質のほか核にも陽性所見がみられ、培養細胞でRNAiを行うと、細胞形態や増殖能などに変化がみられるため、基底膜形成以外の機能に関わっている可能性もあり、これらの点を明らかにすべく、研究を行なっています。

オステオポンチン (OPN) は分子量約32 kDaの分泌型糖蛋白質であり、最初に同定されたのは骨芽細胞ですが、現在は大多数の有核細胞に発現することが明らかにされています。ヒトのOPN遺伝子は第4染色体長腕に存在し、全長5キロベースで7つのエクソンで構成されます。OPN蛋白は、組織によって異なる糖鎖修飾パターンを示します。また、OPN蛋白分子は、ほぼ中央でトロンビンにより開裂したのち、糖鎖修飾を受けます。N末端側断片は細胞膜結合部位を介して受容体インテグリン発現細胞と結合し、C末端側断片はヘパリン結合部位を介して受容体CD44発現細胞と結合します。OPNは正常組織において細胞外基質のシーズとなって骨形成などに関与しますが、腫瘍組織においても発現することがあります。これまでに、乳癌、メラノーマ、胃癌、頭頸部癌、大腸癌、前立腺癌などで発現が報告されています。我々は、甲状腺乳頭癌およびその培養細胞を用い、腫瘍の増殖、浸潤、転移などにおけるOPNが関与するメカニズムを調べています。

【研究テーマ】
福山型先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子産物であるfukutin は、生体内で細胞膜と基底膜との接着に関与しており、このfukutinの異常によって福山型筋ジストロフィーの病態が発生することが知られています。しかし近年、fukutinが細胞増殖や生存にも影響を与える可能性を示す報告があり、fukutinには単に筋ジストロフィーの原因遺伝子産物というだけでないマルチな機能がある可能性が高まってきました。大学院ではグリア細胞であるアストロサイトを用いてfukutinと細胞増殖との関係性について解析し、fukutinがcyclin D1の発現を促進することでアストロサイトの増殖を促していることを解明しました。fukutinの機能解明は癌などの筋ジストロフィー以外の疾患を理解することにも寄与できる可能性があることから、fukutinの細胞内のでの働きについて引き続き分子生物学的手法を用いて研究を進めています。

【所属学会】
日本病理学会、日本臨床口腔病理学会、日本神経病理学会、日本臨床ストレス応答学会

【趣味】
合気道(三段)、写真撮影、旅行